2003年,一場突如其來的蟲草菌病毒疫情席捲全球,人類陷入前所未有的危機。這種病毒將感染者變成嗜血的怪物,無情地攻擊同類。在這場浩劫中,喬爾失去了心愛的女兒莎拉,這一幕成為他心中永遠的痛。
時光荏苒,二十年過去了,病毒肆虐導致人類文明幾乎崩塌。倖存者們在各地建立起治安隔離區,並由聯邦救災署(FEDRA)管理。在波士頓隔離區,喬爾與搭檔泰絲依靠走私維持生計,同時也在尋找失聯的弟弟湯米。
有一天,喬爾從黑幫手中購得一批汽車蓄電池,卻不料這些蓄電池被黑幫轉賣給了反救災署的地下組織「火螢」。當喬爾和泰絲找黑幫追討時,發現黑幫已因與火螢首領瑪琳的衝突而全滅。受傷的瑪琳向喬爾提出一個交易:只要他們將一個14歲的女孩艾莉安全送至馬薩諸塞州議會大廈,就可以交換他們所需的任何物資。
儘管喬爾和泰絲對瑪琳的要求感到不滿,但為了生存和可能的物資交換,他們還是帶著艾莉趁著夜色溜出隔離區。然而,他們的行動被一名巡邏士兵發現。艾莉利用士兵偵測病毒反應的機會,捅傷了士兵,導致士兵準備對她開槍。喬爾不願再讓悲劇重演,憤怒之下將士兵打死。
隨後,泰絲利用士兵的檢測儀器發現艾莉其實是感染者。然而,艾莉堅稱自己感染病毒數週卻仍然存活。為了躲避即將到來的救災署巡邏隊,三人被迫穿越被列為生化污染區的都市中心。