電影由真實案件改編，探索「善與惡」的邊界，阮經天飾演的陳桂林想人死留名，效仿古代「週處」。他本是惡人，良心發現後，除掉「白額虎」、「蛟龍」二害改過自新，從此「三害」皆無。

《周處除三害》裡面的角色人物陳桂林等皆有罪犯原型。除了劇情精彩之外，阮經天與李李仁、袁富華的激烈武打場面也令人頭皮發麻，原來參不透的“貪嗔癡”，才是人生最終的罪與罰。

原型人物是劉煥榮。據傳，電影中的角色阮經天飾演的黑幫陳桂林，其原型是十大槍擊要犯劉煥榮。劉煥榮以職業殺手為生，為人冷血，陳氏兄弟滅門血案的殺手就是他。

通緝犯陳桂林(阮經天 飾)生命將盡，卻發現自己在通緝榜上只排名第三，他決心查出前兩名通緝犯的下落，並將他們一一除掉。陳桂林以為自己已成為當代的周處除三害，卻沒想到永遠參不透的貪嗔癡，才是人生終要面對的罪與罰。